Il cancro del colon-retto è un tumore che rappresenta circa il 10% di tutte le diagnosi di tumore e causa la morte ogni anno di circa 500.000 persone (8,5% delle morti per cancro) con un’incidenza più alta nei paesi occidentali. Questo tumore si sviluppa secondo un processo multifasico in cui avvengono e si accumulano alterazioni genetiche ed epigenetiche, che alterano la crescita delle cellule trasformando in una prima fase un epitelio normale in un adenoma ed infine in una massa tumorale vera e propria. Si aggiunga che sono state messe in luce componenti genetiche in grado di aumentare la suscettibilità allo sviluppo di adenomi o del tumore colon-rettale. Si stima, infatti, che dal 5 al 15% dei casi di tumore colon-rettali possono avere una base ereditaria come la sindrome di Lynch. Ad ogni modo, accanto alla suscettibilità genetica, le ricerche degli ultimi decenni hanno sottolineato l’assoluta importanza dei fattori ambientali. A proposito è stato dimostrato che l’obesità, la sedentarietà prolungata ed un’alimentazione ricca di carni rosse o processate, cereali raffinati, dolci, grassi ed alcool sono associati ad un aumento dei fattori di rischio per lo sviluppo del tumore al colon-retto. Inoltre l’alta incidenza di questo tumore nelle nazioni industrializzate potrebbe trovare una spiegazione nei consumi alimentari e nelle caratteristiche culturali ivi presenti, in cui avviene frequentemente una predominanza del consumo di proteine di origine animale rispetto agli alimenti vegetali. D’altra parte è stato osservato che un’alimentazione aderente alla tradizione mediterranea, cioè basata prevalentemente sul consumo di frutta, verdura, fibre vegetali, pesce, formaggi freschi ed olio di oliva, è protettiva nei confronti delle malattie cardiovascolari e dei tumori.

Normalmente il sistema digerente contiene più di 1012 batteri che costituiscono un ecosistema denominato microbiota. Quest’ultimo svolge numerose funzioni come la stimolazione del sistema immunitario gastroenterico, la produzione di nutrienti essenziali, la modulazione della proliferazione e della differenziazione delle cellule epiteliali gastrointestinali, il controllo della crescita dei microrganismi patogeni ed il metabolismo delle molecole nutrizionali e bioattive. E’ ormai indiscusso che il microbiota svolge un ruolo centrale nella fisiologia, nel metabolismo e nella nutrizione dell’ospite umano. Si aggiunga che il microbiota non è un insieme statico, bensì plastico ed in grado di adattarsi a numerosi fattori con cui interagisce. E’ noto, infatti, che la sua composizione può essere influenzata da: abitudini alimentari e culturali, cura dell’igiene, stress psico-fisici, fattori genetici (sia dell’ospite che degli altri microrganismi), terapie farmacologiche, operazioni chirurgiche, radiazioni e sostanze chimiche.

La trasformazione di un microbiota in una condizione di equilibrio, cioè contenente un alto numero di microrganismi commensali tollerati dal sistema immunitario, ad una forma dove si assiste ad un incremento dei batteri saprofiti e/o patogeni è denominata con il termine disbiosi. Questo fenomeno induce un incremento dello stato infiammatorio intestinale che, qualora prolungato, aumenta significativamente il rischio del tumore al colon-retto. Si aggiunga che i possibili cambiamenti a livello del microbiota che avvengono durante l’invecchiamento potrebbero fornire una spiegazione, almeno parziale, dell’inclusione dell’età nei fattori di rischio. In campo sperimentale i modelli animali sono stati oggetto di numerosi studi che hanno evidenziato un ruolo rilevante del microbiota intestinale nello sviluppo del tumore colon-rettale. Inoltre le più recenti ricerche scientifiche hanno osservato che le feci dei pazienti affetti dal tumore colon-rettale possiedono una composizione del microbiota differente rispetto ai soggetti sani. In particolare i batteri maggiormente coinvolti sembrano essere i seguenti: Fusobacterium nucleatum, Clostridium septicum, Streptococcus bovis, Bacteroides fragilis, Escherichia coli e Helicobacter pylori. In altri studi i phyla più rappresentativi nei polipi adenomatosi pre-cancerosi sono i batteri appartenenti ai Firmicutes (62%), Bacteroidetes (26%) e Proteobacteria (11%).

Per quanto il ruolo del microbiota nel processo che conduce alla proliferazione tumorale meriti ulteriori approfondimenti, sono state avanzate alcune ipotesi a riguardo:

  • Effetti dannosi derivanti dagli antigeni localizzati sulla membrana cellulare dei batteri (Streptococcus bovis) e dalla produzione di colibactine tossiche (Escherichia coli);
  • Infiammazione: infezioni prolungate da parte di batteri potenzialmente patogeni possono instaurare un’infiammazione cronica della mucosa intestinale, che è stata correlata alla crescita tumorale. Un numero crescente di ricerche suggeriscono, infatti, che la carcinogenesi intestinale possa essere agevolata da una condizione di disbiosi, che è caratterizzata da uno squilibrio tra i microrganismi benefici e quelli dannosi. Ciò si traduce in un aumento della permeabilità intestinale che permette la traslocazione dei batteri attraverso la mucosa provocando, di conseguenza, attivazione del sistema immunitario sottostante. Si verifica pertanto una situazione in cui un’elevata proporzione di batteri produce molecole citotossiche e genotossiche (e.g. batteri solfato riduttori) oppure induce danni al DNA mediante la produzione di radicali liberi e la stimolazione delle cellule immunitarie, in primis i macrofagi. Questi fenomeni, sostenuti dall’infiammazione prolungata, scatenano meccanismi in grado di indurre la proliferazione delle cellule e la loro successiva trasformazione maligna in soggetti predisposti;
  • Produzione di metaboliti tossici a partire dai carboidrati, proteine, bile e dai loro precursori mutageni;

L’insieme delle fibre fermentabili include i polisaccaridi non amidacei (cellulosa, pectina, gomme, arabinoxilani, mucillagini, galatto-oligosaccaridi), le fibre (amido resistente) ed i lignani (cere, tannini). All’interno dell’intestino la fermentazione di questi carboidrati e fibre da parte del microbiota batterico si traduce nella produzione di acidi grassi a catena corta, come l’acido formico, acetico, propionico, butirrico e valerico. Questi ultimi sono utilizzati dalle cellule del colon a fini energetici, promuovono la barriera intestinale, abbassano il pH e riducono l’assorbimento dei pro-carcinogeni. Inoltre è stato dimostrato che l’acido butirrico promuove la regolazione della peristalsi, incrementa il flusso ematico viscerale, riduce la crescita dei batteri patogeni e l’infiammazione, induce l’apoptosi ed inibisce la progressione delle cellule tumorali esercitando un effetto preventivo nei confronti del tumore al colon. Infine è stata osservata una riduzione dei batteri producenti acido butirrico nei campioni di feci dei pazienti affetti da adenomi rispetto ai soggetti sani

La digestione delle proteine e peptidi da parte dei microrganismi del colon genera molti metaboliti tra i quali l’ammoniaca, i fenoli, i tioli e l’acido solfidrico che sono sostanze tossiche di origine putrefattiva. Inoltre le ammine sono precursori di sostanze mutagene mente i fenoli e gli indoli hanno proprietà pro-cancirogene. Si aggiunga che i battei metabolizzano la carne producendo nitrosammine, molecole ben conosciute per l’induzione dei tumori nei modelli animali. Coerentemente con queste osservazioni gli studi epidemiologici hanno osservato che un introito frequente di carne rossa o processata rappresenta un fattore di rischio per il lo sviluppo di adenomi e tumori del colon-retto.

Per quanto riguarda i grassi è ben noto che alcuni batteri intestinali, tra cui il Clostridium spp., convertono gli acidi biliari primari nelle forme secondarie come l’acido deossicolico, il quale è considerato un cancerogeno poiché è un produttore di radicali liberi dannosi per il DNA e promuove l’instabilità genomica. L’influenza dell’alimentazione sul microbiota è notevole. Un’alimentazione troppo ricca di carne e di grassi animali può generare un arricchimento intestinale dei batteri in grado di produrre acido solfidrico e gli acidi biliari secondari, a loro volta associati ad un aumento del rischio del colon-retto.

Infine la diminuzione dei batteri benefici, conosciuti con il termine di probiotici, potrebbe agevolare la carcinogenesi. Infatti i batteri probiotici (e.g. Lactobacillus spp. Bifidobacterium spp.) svolgono attività anti-tumorali inattivando in parte alcune attività enzimatiche. Tuttavia, a fronte dei risultati positivi evidenziati dagli studi sugli animali, nel campo della terapia del tumore al colon-retto l’efficacia delle terapie tradizionali nell’uomo (prebiotici, probiotici, simbiotici, trapianto fecale) deve essere ancora confermata ed approfondita.

Presso il Centro di Medicina Biologica è possibile effettuare l’analisi del microbiota intestinale, il consulto specialistico per la terapia nutrizionale ed integrata.

dr.ssa Lorella De Mariani

dr. Gianluca Tiri